Une découverte qui pourrait révolutionner le traitement du diabète

Depuis la découverte de l’insuline en 1921, les patients diabétiques dépendent d’injections quotidiennes pour contrôler leur glycémie. Mais une avancée scientifique majeure vient bouleverser cette perspective : des chercheurs de la Harvard Medical School ont démontré qu’un simple ajustement génétique suffit à transformer les cellules du pancréas en véritables usines à insuline. Cette prouesse, longtemps considérée comme difficilement atteignable, repose sur la désactivation d’un seul gène : ALDH3B2.

Les scientifiques de Harvard Medical School ont identifié une nouvelle manière potentielle de générer des cellules productrices d’insuline à partir des propres cellules pancréatiques d’un patient. En désactivant un gène appelé ALDH3B2, les chercheurs ont pu reprogrammer les cellules des canaux pancréatiques en cellules de type bêta capables de produire et de libérer de l’insuline. Cette découverte pourrait, à terme, conduire à de nouvelles approches thérapeutiques en aidant les patients à régénérer leurs propres cellules productrices d’insuline plutôt que de dépendre entièrement d’injections d’insuline ou de transplantations de cellules bêta.

Comprendre le problème : la pénurie de cellules bêta

Le diabète de type 1 et de type 2 sont ultimement causés par une pénurie de cellules bêta (β), présentes dans le pancréas et qui produisent l’insuline nécessaire au contrôle de la glycémie. Dans le diabète de type 1, le système immunitaire détruit ces cellules bêta ; dans le diabète de type 2, celles-ci deviennent dysfonctionnelles ou insuffisantes.

Plus de précision dans la rectification des gènes, un CRISPR prometteur.

Le défi scientifique est de taille :chez l’humain, le taux de réplication des cellules bêta adultes est extrêmement faible, et il a été postulé que la régénération des cellules bêta humaines est principalement obtenue par transdifférenciation à partir des cellules des canaux pancréatiques. Autrement dit, le corps humain possède déjà un mécanisme naturel pour reconstituer ses cellules productrices d’insuline, mais celui-ci demeure particulièrement inefficace.

Quel gène, à quel niveau, et quelle modification ?

Le gène ciblé : ALDH3B2

Le gène identifié par les chercheurs porte le nom complet d’Aldehyde Dehydrogenase Family Member B2. 11Une étude menée par les chercheurs de Harvard Medical School a montré que la perte de fonction du gène de la famille de l’aldéhyde déshydrogénase, membre B2 (ALDH3B2), peut convertir les cellules des canaux pancréatiques humains en cellules de type β fonctionnelles capables de sécréter de l’insuline en réponse au glucose, et qui ont fait baisser les niveaux de glucose sanguin lorsqu’elles ont été transplantées chez des souris diabétiques.

Niveau d’action : les cellules des canaux pancréatiques

La modification s’opère au niveau des cellules "ductales" (canalaires) du pancréas. Ces cellules, qui tapissent les canaux par lesquels transitent les enzymes digestives, se révèlent être une réserve potentielle de progéniteurs. Il a été suggéré que les cellules des canaux pancréatiques pourraient servir de réservoir de progéniteurs à la fois pour les îlots et les tissus acineux après la naissance et à l’âge adulte.

La nature de la modification : lever un frein moléculaire

ALDH3B2 est un gène qui agit comme un frein moléculaire, maintenant les cellules des canaux pancréatiques verrouillées dans leur identité par défaut. L’éteindre libère ce frein, permettant aux cellules de sortir de cette identité et de se transformer en cellules de type bêta productrices d’insuline.

Autrement dit, la modification consiste en une perte de fonction (loss-of-function) du gène ALDH3B2 — on ne l’ajoute pas, on ne le corrige pas, on le désactive. 13Lorsque les scientifiques ont réduit au silence ou supprimé ALDH3B2, le frein a été relâché. Les cellules des canaux pancréatiques ont alors éteint les gènes associés à l’identité "ductale" et activé les gènes associés aux cellules bêta. Ceux-ci incluent des gènes impliqués dans la production et le traitement de l’insuline.

La méthodologie : un criblage CRISPR à l’échelle du génome

Comment les chercheurs ont-ils identifié ALDH3B2 parmi les milliers de gènes du génome humain ? En utilisant la technologie avancée d’édition génique CRISPR, les chercheurs ont criblé des milliers de gènes. Ils ont découvert ALDH3B2, un gène qui agit comme un frein moléculaire.

Pour garantir une édition génique efficace et un nombre suffisant de cellules pour un criblage à l’échelle du génome avec une couverture adéquate, l’équipe a choisi d’utiliser une lignée cellulaire pancréatique immortalisée, PANC-1, une lignée cellulaire de carcinome pancréatique humain d’origine "ductale" qui conserve de nombreuses caractéristiques différenciées de l’épithélium "ductal" pancréatique normal. La stratégie consistait à utiliser les cellules PANC-1 uniquement comme outil de criblage CRISPR et de découverte de cibles, toutes les découvertes du criblage génétique PANC-1 étant ensuite validées et caractérisées dans des cellules de canaux pancréatiques humains primaires.

Les résultats : une efficacité multipliée par plus de huit

Les résultats sont spectaculaires. 4Dans des conditions naturelles, les cellules ductales se transforment rarement en cellules bêta, avec moins de 1 % effectuant la transition. Cependant, la désactivation du gène ALDH3B2 a porté ce taux à environ 8,5 % dans les cellules humaines.

L’activité physique améliore les gènes.

Mieux encore, les cellules reprogrammées fonctionnent réellement. 14Les cellules trans-différenciées présentent une augmentation significative de l’expression des gènes marqueurs des cellules bêta, sécrètent de l’insuline en réponse au glucose et réduisent la glycémie lorsqu’elles sont transplantées chez des souris diabétiques.
Chez les modèles animaux, les effets ont été durables : la glycémie des souris est tombée à des niveaux proches de la normale et y est restée pendant les six semaines de l’étude.

Vers une thérapie médicamenteuse plutôt qu’une édition génique ?

L’un des aspects les plus prometteurs de cette découverte est qu’elle pourrait ne pas nécessiter une édition génique complexe chez le patient. Un médicament pourrait potentiellement inhiber l’activité de l’enzyme et encourager les cellules des canaux pancréatiques à changer d’identité. Les chercheurs ont déjà commencé à tester le DEAB, un inhibiteur à large spectre des aldéhyde déshydrogénases, ce qui ouvre la voie à une approche pharmacologique potentiellement bien plus simple à déployer en clinique.

Un objectif longtemps considéré comme à portée de main

Depuis des décennies, la régénération des cellules bêta est présentée comme la voie royale vers la guérison du diabète. Malgré des progrès remarquables et des découvertes passionnantes au cours de la dernière décennie, aucune cure permanente du diabète n’a été atteinte. Le besoin continu de médicaments antidiabétiques et l’hyperglycémie chronique entraînent des infections, une acidocétose, une hypoglycémie, ainsi que des troubles micro- et macro-vasculaires affectant la rétine et les systèmes nerveux, rénal, cardiovasculaire et cérébrovasculaire.

De nombreuses pistes ont été explorées en parallèle : la transplantation d’îlots, la stimulation de la prolifération des cellules bêta pancréatiques, la différenciation à partir de cellules souches embryonnaires (ESC) et la reprogrammation cellulaire d’autres types de cellules endocrines ou exocrines dans le pancréas pourraient apporter une solution à long terme dans le traitement du diabète. Récemment encore, 1l’équipe de Xiaofeng Huang de Weill Cornell Medicine aux États-Unis et de Qing Xia de l’Université de Pékin en Chine, qui avait précédemment découvert que les cellules de l’estomac de souris pouvaient être transformées en cellules bêta pancréatiques par ingénierie génétique, a publié ses travaux dans la revue Stem Cell Reports, testant si la même chose pouvait être réalisée avec l’estomac humain in vivo.

La découverte d’ALDH3B2 se distingue par sa simplicité : un seul gène suffit.

Références scientifiques

L’étude princeps a été publiée dans l’une des revues les plus prestigieuses du domaine. L’auteur principal et co-correspondant Yi, avec le premier auteur et co-correspondant Jian Li, chercheur postdoctoral dans le laboratoire Yi au Joslin Diabetes Center et à la Harvard Medical School, ont rapporté leurs découvertes dans Science Translational Medicine, dans un article intitulé « Loss of function of ALDH3B2 transdifferentiates human pancreatic duct cells into β-like cells ».

L’équipe, dirigée par Peng Yi, PhD, chercheur au Joslin Diabetes Center et professeur assistant de médecine à la Harvard Medical School, suggère que leurs résultats désignent ALDH3B2 comme un gène qui pourrait potentiellement être ciblé dans les cellules des canaux pancréatiques humains pour reconstituer la masse de cellules β en thérapie du diabète.

Références clés :
• Li, J., Bode, K., Lee, Y-C., Morrow, N., Ma, A., Wei, S., da Silva Pereira, J., Stewart, T., Lee-Papastavros, A., Hollister-Lock, J., Sullivan, B., Bonner-Weir, S., Yi, P. (2024). Loss-of-function of ALDH3B2 transdifferentiates human pancreatic duct cells into beta-like cells. bioRxiv, doi : 10.1101/2024.05.13.593941
• Publication finale : Science Translational Medicine (2026)
• Article Wired : « Pancreatic Cells Just One Genetic Tweak Away From Treating Diabetes »

Vers la fin des injections d’insuline ?

Cette découverte représente l’une des avancées les plus prometteuses depuis des décennies dans la lutte contre le diabète. En identifiant ALDH3B2 comme le « frein moléculaire » qui empêche les cellules pancréatiques ductales de devenir des cellules bêta productrices d’insuline, les chercheurs de Harvard ouvrent la voie à une thérapie régénérative utilisant les propres cellules du patient. Si les prochaines étapes cliniques confirment ces résultats précliniques, des millions de diabétiques pourraient un jour se libérer des injections quotidiennes d’insuline — un objectif que la médecine poursuit depuis plus d’un siècle et qui semble enfin à portée de scalpel moléculaire.

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